突破藥物設(shè)計界限：RFpeptides框架為不可成藥蛋白質(zhì)開辟新天地

「上帝之手」再次揮動！

原標(biāo)題：David Baker最新成果！從頭設(shè)計大環(huán)肽結(jié)合物框架RFpeptides，為不可成藥蛋白質(zhì)提供新可能性
文章來源：HyperAI超神經(jīng)
內(nèi)容字?jǐn)?shù)：8271字

基于擴(kuò)散模型的創(chuàng)新技術(shù)RFpeptides

在藥物研發(fā)領(lǐng)域，David Baker團(tuán)隊推出了RFpeptides，這是一項基于擴(kuò)散模型的創(chuàng)新技術(shù)，旨在為多種蛋白靶標(biāo)設(shè)計高親和力的大環(huán)結(jié)合物。藥物研發(fā)一直是科學(xué)探索的前沿，尤其是小分子藥物因其易制備和低成本而成為主流，但面對缺乏疏水口袋的蛋白質(zhì)時，這些藥物往往無能為力。

大環(huán)化合物的優(yōu)勢

大環(huán)化合物因其獨特的三維結(jié)構(gòu)和高親和力，能夠調(diào)節(jié)傳統(tǒng)小分子藥物難以觸及的分子靶標(biāo)，為“不可成藥”的蛋白質(zhì)提供了新的治療可能性。然而，傳統(tǒng)藥物開發(fā)方法耗時且成本高昂，AI的發(fā)展為藥物設(shè)計帶來了新的突破。

RFpeptides的設(shè)計流程

RFpeptides技術(shù)結(jié)合了修飾的RoseTTAFold和循環(huán)相對位置編碼的RFdiffusion，能夠生成精確的大環(huán)骨架，并通過ProteinMPNN和Rosetta Relax進(jìn)行序列優(yōu)化。這一流程可以高效地設(shè)計出具有不同二級結(jié)構(gòu)的大環(huán)化合物，推動藥物開發(fā)和診斷技術(shù)的新應(yīng)用。

研究成果與應(yīng)用

研究團(tuán)隊在大環(huán)結(jié)合物的從頭設(shè)計中，首先選擇了對抗癌癥具有關(guān)鍵作用的MCL1，通過RFpeptides生成了近1萬多個主鏈，并設(shè)計了相應(yīng)的氨基酸序列。最終，27個設(shè)計被選中進(jìn)行實驗驗證，取得了顯著的結(jié)合親和力。此外，針對MDM2、GABARAP和RbtA等靶標(biāo)的研究也顯示出高效的結(jié)合能力，表明RFpeptides在藥物開發(fā)中的潛力。

David Baker的貢獻(xiàn)與前景

作為諾貝爾化學(xué)獎得主，David Baker在蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域的貢獻(xiàn)不可小覷。他不斷推動蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測和設(shè)計的進(jìn)步，設(shè)計出具有特定生物功能的全新蛋白質(zhì)，預(yù)示著人類在操控生命基本構(gòu)件方面即將迎來新時代。這些研究成果不僅為藥物研發(fā)提供了新的思路，也有望解決一系列全球性挑戰(zhàn)。

總之，RFpeptides技術(shù)的出現(xiàn)標(biāo)志著蛋白質(zhì)藥物開發(fā)的一個重要里程碑，為未充分探索的蛋白質(zhì)靶標(biāo)提供了新的治療策略，未來在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。

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